什麼是 “人-獸嵌合胚胎” ？

“ 吵的沸沸揚揚的“人-獸嵌合胚胎”到底是什麼？ ”

  奇美拉來自希臘神話，是一種擁有許多動物特徵的物種（？）其實英文的意思就是指 嵌合體，而奇美拉就指示英文Chimera的直譯而已。
  故事要從2006年開始。來自日本的 山中伸彌 成功透過在已分化的體細胞中表現四組轉錄因子：Sox2、Oct3/4、Klf4 和 c-Myc。這四組基因就猶如新火燎原般，迅速的點燃細胞核中的青春熱血。將已分化的體細胞轉化為與胚胎幹細胞相似的細胞，也就是大家所說的 誘導性多能幹細胞（Induced pluripotent stem cell）, iPSC。更OP的是，iPSC不但可以自我修復，還可以分化為任何你想要的體細胞，其中甚至包括心肌細胞或是神經細胞。根本就是一個血量爆高，又點滿模仿技能的外掛級玩家啊！

iPSC可以：

• 可以分化任何你想要的細胞。只有你想不到的，沒有他做不到的！
• 沒有免疫排斥的問題。
• 可以幫助修復不可逆的損傷（腦神經損傷等等）

“ 科學家馬上想到用iPSC來製造人工器官 ”

  這不僅可以解決現在器官供需極度不平衡的問題，而且還沒有一般捐贈器官會遇到的免疫排斥問題。但很快，科學家很快就發現這真的只是一個理想，因為器官發育是一個非常複雜的過程，從胚胎開始就不停地有各種分化與組成，最終才能形成器官。因此，到目前為止，科學界還沒有一個有效的製造人工器官的方法。

沒錯！科學家就跟不會煮飯的上班族一樣，有一天心血來潮買了一堆食材回家，最後卻發現自己不會煮飯而且沒有食譜，最後只能泡泡麵一樣的悲劇～～！

“ 不會煮沒關係，你可以叫你的鄰居煮給你吃 ”

  點單來說，當你有個會煮菜的鄰居剛好在煮菜，你就可以把你的食材丟給他，讓他幫你煮。更有心機的做法是，當你想吃紅燒肉時，你可以提前將你的好鄰居的肉偷走，這樣他就只能用你提供的食材來做紅燒肉。而你要做的就是在煮完時跟你的好鄰居說聲謝謝，然後將你的肉端走就行拉。這樣不僅不需要知道怎麼做飯，更不用親自下廚，可以說是一勞永逸。接著就只需要考慮好鄰居做的飯合不合我們的胃口就行了。
科學家很快就將腦筋動到咱們的好鄰居：動物胚胎上面去啦。
  2010年，中内啓光 團隊在國際期刊《Cell》上面發表了一篇突破性的文章。
當時，中内啓光 的團隊將小鼠的Pdx1基因刪除，這樣會使得小鼠在發育時會無法生成胰臟，事實上這也是致命的缺陷。因此， 中内啓光 的團隊成功獲得一個將沒有胰臟的小鼠（當然只有胚胎）。接著，他們將大鼠的iPSC注入該小鼠胚胎中。並發現小鼠胚胎不僅因此存活了下來，甚至還用大鼠的幹細胞長出了一個胰臟，並且可以正常作用。2017年時，中內 的團隊在國際期刊《Nature》上刊登了他們的後續工作，他們進一步將大鼠的Pdx1基因刪除，並用小鼠的iPSC注入大鼠的胚胎中，並得到與2010年一樣的成果。注入小鼠iPSC的大暑成功長出了胰臟，而且這個一樣如果移植到有糖尿病的小鼠中，可以幫助糖尿病小鼠恢復調節血糖的功能。

• 跨物種奇美拉可以培育出單獨擁有完整功能的器官
• 奇美拉式的器官可以成功移植
• 器官大小是由宿主決定的（在大鼠身上用小鼠幹細胞長出來的胰臟與一般大鼠的大小一樣）

  同一時間，來自索爾克（Salk）研究所的另一群科學家也在國際期刊《Cell》發表了類似的結果。Izpisua Belmonte 的團隊一樣將大鼠的iPSC直接打入一般的小鼠胚胎中，並解發現兩種一包可以非常均勻地散佈在小鼠成體中。然而他們將大鼠的幹細胞打入豬的胚胎中，但發現大鼠細胞被豬胚胎自己給排除了，奇美拉製造失敗。

“ 那如果在豬的胚胎中加入的是人類的幹細胞呢？ ”

  Izpisua Belmonte 的確成功在豬的胚胎中加入了人類的幹細胞，並且讓胚胎成功著床於母豬體內，不過他們也確實意識到這可能會有一些倫理上的尷尬問題，因此他們也沒有讓胚胎完整發育，而是著床後約一個月就取出來觀察結果。而 Izpisua Belmonte 的團隊也確實在小豬胚胎中發現人類的細胞混雜在其中，但卻很少量（1/100,000）。不過這也是人類首次成功在豬豬的胚胎中混合人類細胞並培養的紀錄。

  三個月後，鄧宏魁的團隊使用新的雞尾酒培養法（hLIF, CHIR 99021, DiM, and MiH（LCDM））培養人類的iPSC，這可以使的這些iPSC更加強壯並且長得更加快速。也讓iPSC更有侵略性。這將大幅度拉高iPSC在胚胎發育完全後再呈體總細胞的數量，在小鼠胚胎中用雞尾酒小鼠iPSC甚至可以反客為主，完全佔領整個小鼠成體。而雞尾酒人類iPSC在注入小鼠胚胎後，也可以將小鼠組成的34%換成人類的細胞。

  聽到這裡是否就變得有點怪怪的呢？確實這個領域的爭議層出不窮，各國政府也都持觀望態度。NIH也在2015時就開始縮減並延期相關人類奇美拉研究的計畫與經費。

不過就在今年三月，日本政府已經通過相關法規，並取消相關的禁止條例。也讓 中内啓光 的團隊可以開始進行這項已經中斷一段時日的研究。至於未來會如何還真的很難說，不過就像來自索爾克 Wu Jun所說的，或許我們不應該想成這是一種人類與動物的混合體，而是一種器官代理培育的方式，或許心情上會比較接受也說不定。




參考資料：

[1]  Kobayashi, T., Yamaguchi, T., Hamanaka, S., Kato-Itoh, M., Yamazaki, Y., Ibata, M., ... & Hirabayashi, M. (2010). Generation of rat pancreas in mouse by interspecific blastocyst injection of pluripotent stem cells. Cell, 142(5), 787-799.

[2]  Yamaguchi, T., Sato, H., Kato-Itoh, M., Goto, T., Hara, H., Sanbo, M., ... & Ota, Y. (2017). Interspecies organogenesis generates autologous functional islets. Nature, 542(7640), 191.

[3]  Wu, J., Platero-Luengo, A., Sakurai, M., Sugawara, A., Gil, M. A., Yamauchi, T., ... & Okumura, D. (2017). Interspecies chimerism with mammalian pluripotent stem cells. Cell, 168(3), 473-486.

[4]  Yang, Y., Liu, B., Xu, J., Wang, J., Wu, J., Shi, C., ... & Zhu, J. (2017). Derivation of pluripotent stem cells with in vivo embryonic and extraembryonic potency. Cell, 169(2), 243-257.