常常跑步會忘記已經跑了幾圈？
相信大家生活中都會去操場跑步或是去游泳池游泳。不知道大家有沒有這樣的經驗。隨著你跑步或游泳的圈數不段的增加，你有時會忽然搞不清楚自己現在跑到第幾圈或是游到了幾趟。那是因為我們腦中的海馬迴發生了錯亂，才會導致的。其實我們的海馬迴中有一群細胞會負責對應我們跑步的不同圈數，當這群細胞發生混亂後，我們就容易忘記自己跑了幾圈操場。
今年四月初來自麻省理工學院的 利根川進（就是那個因為抗體研究得過諾貝爾奬的那位）在nature 旗下的nature neuroscience 發表了他最近的研究成果（成果是收錄在五月號中）。他們發現了在腦數的海馬迴中發現了一種細胞，會根據事件的發生次數來改變自己的興奮程度。並將這群特殊的細胞命名為：event-specific rate remapping (ESR) cells （事件順序建構細胞（ESR 細胞））。
沒錯！就是這種看了會懷疑自己智商的題目，顯然單純只研究記憶跟學習的科學研究，已經滿足不了這位喜歡搞創新的大神了。光只是題目，我還真不知道這是在說什麼東西。小編試著自己翻譯後大概長這樣：海馬迴將事件視為經驗的可轉移單位。
“ 大腦處理事情要像破關一樣，都關才能完成任務 ”
大腦負責決定與執行我們生活中做的所有事情，小到倒水喝茶，大到成為超級英雄去拯救世界。甚至只是單純當一塊會呼吸的肉也要靠著大腦來執行呼吸這件事。然而，我們的人生卻沒有辦法只當一團會呼吸的肉那麼簡單。事實上，我們生活中遇到的事情都不是簡單單純的事。
舉個簡單的例子：
如果今天去餐廳吃飯，吃飯本身是一個完整的事件，但我們可以更加細分成：先喝餐前酒，接著吃開胃菜，而後是主菜，再來是起司跟肉類，最後是甜點，五種事件，這五種事件都包含在吃飯這個行為中，但這五種事件本身卻是互相不連續而且性質相近又相對完整的小事件。所以你的大腦事實上，是分別完成五種不同的小事，最終組成完整的事件。
那問題來了，那大腦是怎麼知道現在正處於哪一件小事情之中呢？
事實上，過去本來就有許多研究表明海馬迴參與許多意識的感知，譬如說： 感受時間 空間定位 甚至是區分同一個地方所發生的不同事件。所以，這次 利根川進 教授的團隊也鎖定了老鼠的海馬迴來做觀察利根川進 教授的團隊設計了一個很有巧思的實驗。
“ 老鼠的領糖果與腦袋發光之旅開始了”
那就是：跑操場！
沒錯！！就是讓老鼠跑操場！！只不過不是單純只讓老鼠跑操場而已。他們還增加了獎勵機制，那就是：只要老鼠每跑四圈操場，他們就給老鼠一顆糖果。於是在幾輪實驗後，老鼠就得到了一個結論，那就是，只要跑完四圈操場，就有糖果可以吃。於是，就在此時此刻，老鼠就立下了它鼠生的志向。那就是跑完四圈操場去領糖果。
對於老鼠而言，每跑四圈操場變成了一個完整事件，而每一圈操場則變成了四圈操場中的ㄧ個完整又不連續的單位事件，為了更深入了解海馬迴是怎麼去區分這種帶有順序性，同時又性質相近的事件問題。利根川進 教授的團隊決定來看看事件順需發生時（跑四圈操場時）老鼠的海馬迴細胞會有什麼反應。
為了要觀察老鼠海馬迴的神經活性，他們在老鼠的海馬迴的CA1區域讓神經細胞表達GCaMP6f蛋白。與鈣離子結合的GCaMP6f蛋白會表現出大量的螢光。當神經細胞被激活發生動作電位時的時候會導致神經細胞外的鈣離子流入細胞中，這些鈣離子會與GCaMP6f蛋白結合。這時興奮的神經就會發出綠光。接著只要將高敏感度的迷你顯微鏡覆蓋在老鼠的海馬迴上方，我們就可以透過接收神經細胞發出的螢光來區分神經細胞的活化程度。
為了要觀察老鼠海馬迴的神經活性，他們在老鼠的海馬迴的CA1區域讓神經細胞表達GCaMP6f蛋白。與鈣離子結合的GCaMP6f蛋白會表現出大量的螢光。當神經細胞被激活發生動作電位時的時候會導致神經細胞外的鈣離子流入細胞中，這些鈣離子會與GCaMP6f蛋白結合。這時興奮的神經就會發出綠光。接著只要將高敏感度的迷你顯微鏡覆蓋在老鼠的海馬迴上方，我們就可以透過接收神經細胞發出的螢光來區分神經細胞的活化程度。
他們發現海馬迴細胞中，有一群神經細胞
一樣會隨著地區的改變而產生神經電位
只要老鼠跑到到了特定的地方，神經就會活化
事實上，這跟過去前人研究的一樣。
每當老鼠跑操場時，會有一群細胞隨著地區的改變而產生神經電位
每個特定的地區會對應特定的神經細胞。
我們將這些細胞稱之為空間細胞。
每個空間細胞會專屬對應一個特定的空間地點。
如果我們將這些神經細胞的活性
與老鼠從起點開始到終點結束的位置擺在一起
我們就可以得到這樣一張漂亮的斜槓。
但是！ 利根川進 教授的團隊還發現
前面那先經過訓練後會將四圈視為一個完整事件的老鼠
他們有一部份空間細胞與沒訓練過的老鼠會有一些不同。
那就是，這些細胞還是會在特定的地方被活化
但是！隨著老鼠跑的圈數不同，他們的活化的程度也會跟著改變。
每次跑到相對應的圈數
就會有相對應的細胞被強烈的激活
而在這些細胞在其他圈數
雖然還是會在特定的位置被激活
但強度相對於對應的圈數，激活的強度則相對微弱。
他們將這群特殊的細胞命名為：event-specific rate remapping (ESR) cells
事件順序建構細胞（ESR 細胞）
這些事件順序建構細胞
除了紀錄空間訊息，同時也記錄了事件發生的先後順序。
而且這些細胞一旦產生，可以維持數天之久
但是前面說過，我們的海馬迴也有感知時間與空間的功能
那這些 事件順序建構細胞
會不會只是感知時間的變化，而不是事情的順序呢？
又或者，這些細胞其實紀錄的經歷中跑步的總長度呢？
為了解決這個疑問
於是 利根川進 教授的團隊 設計出了加長版的老鼠操場
當老鼠在不同長度的操場跑操場時
這些事件重組細胞還是會在相近的位置與圈數被活化
因此，可以排除這些細胞是時間細胞的可能性。
同時，也確定了這些細胞不是根據經歷的總長度而活化的。
但是讓我們更加仔細的想想。
如果這些ESR細胞真的如前面所說
只需要處理事件順序問題。
那麼他們本身反應的其實只是相近事件的先後順序
那麼對於事件發生的地點
或事件持續的長度應該都不會有影響。
甚至，他在事件中遇到各種變因影響時
理應會是會維持一樣的反應。
就像是說，今天要到哪裡吃大餐
不管是在Ａ餐廳，或是在Ｂ餐廳吃
因為吃飯的本質是一樣的。
所以負責相同次序的細胞在不同地點應該也會有相同的反應。
既然同地方不行，厄，那就換個地方吧！
於是 利根川進 教授的團隊把方形操場換成全新的圓形操場
首先，讓我們先來看看如果今天老鼠的操場忽然被換成圓形操場會發生什麼事情吧。
我們會發現，因為這些空間細胞紀錄的不是圓形操場
因此這些空間細胞在圓形操場中不會因為空間而起反應。
如果你把老鼠跑過的地方與之前的空間細胞活性擺在一起
就會發現這些空間細胞已經不會像之前一樣。
無法排成ㄧ條漂亮的斜槓。
這代表這個圓形操場對老鼠而言，是一個全新而且不認識的地方。
不過，雖然空間細胞們失去了對圓形操場的空間反應
但是，當老鼠跑到相應圈數時，之前的ESR細胞卻還是會在相對應的圈數被活化。
也就是老鼠還是保有對順序的感知。知道四圈後還是有糖果可以吃。
這代表說，這些空間細胞的對於圈數的感知，是可以從空間感知中獨立出來。
也代表說，這些ESR細胞其實是具有感應空間與事件順序兩種不同的功能。
這兩種功能可以一起呈現，也可以獨立分開。
為了更加深入探討這個問題
利根川進 教授的團隊 決定來看看如果老鼠失去組織事件序列的能力
是否會影響這些ESR細胞的活性。
過去就有研究發現 中內嗅皮質 在老鼠腦海中
會負責統整與組織連續性的事件與序列
更巧的是，中內嗅皮質 會輸送感覺訊號到海馬迴中CA1區域
也就是ESR細胞所在的地方，因此
利根川進 教授的團隊 認為，ESR細胞是透過 中內嗅皮質 所給的提示
才有辦法對事件的順序性表現出反應。
因此 利根川進 教授的團隊決定在老鼠跑操場的時候
阻斷 中內嗅皮質 向海馬迴CA1區域的訊息傳遞。
利根川進 教授的團隊 在老鼠的 中內嗅皮質 表達eNpHR3.0
eNpHR3.0 其實是一種光敏感型的氯離子幫浦。
當他受到綠光刺激時，會將神經細胞外的氯離子送入細胞內
並透過氯離子抑制神經細胞。
因此 利根川進 教授的團隊可以透過開燈或關燈
來決定是否抑制 中內嗅皮質 的神經細胞。
當綠燈打開時， 中內嗅皮質 的神經細胞被抑制。
當綠燈打關閉時， 中內嗅皮質 的神經細胞則不被影響。
他們發現，當燈打開時，老鼠無法接收到 中內嗅皮質 的訊號
無法有效的組織身旁發生的事件順序時
這些ESR細胞反應就會發生錯亂
對原本不相應的圈數產生強烈的反應。
把燈關閉，中內嗅皮質 的訊號可以正常傳遞不被干擾時
老鼠就可以正確組織自己的經驗
這時之前那些錯亂的ESR細胞又能夠發揮正確的作用。
但有趣的是：無論有沒有燈照
老鼠海馬迴本身的空間感卻是不受影響的
老鼠仍然可以清楚自己的所在地。
總的來說這些ESR細胞可以在反映 空間訊息 的同時 也反應事件的順序本身。
而且兩者互相獨立互不干涉。
那麼，這些ESR細胞究竟是怎麼知道現在進行的事件是哪第幾次呢？
回答這個問題前，讓我們先來看看之前這些ESR細胞都在什麼地方被活化吧
如果我們在之前那些實驗中
把老鼠所在的位置或在老鼠的活動路徑上塗上神經細胞的活性。
活性越高，顏色越紅，活性越低，顏色越藍。
我們會發現，其實一般來說
同一種ESR細胞被活化的空間位置是差不多的。
這代表說，老鼠事實上是會參考空間上的地標
只是每種ESR細胞標定的空間位置是不同的。
就算老鼠今天換成了陌生的圓形操場
他的海馬迴還是會追蹤重複出現的地標來作為判斷圈數的依據。
那如果今天最明顯的線索不是地標，而是其他可以參考的依據呢？
譬如說，每圈開始的地面都很凹凸難跑
或著每次重跑一圈時，都會逆風，或是每圈開始時，都會聽到隔壁班那個女孩........
總之，為了探討 老鼠 腦海中這種追蹤圈數的機制
是否可以涵蓋更廣泛的概念。
利根川進 教授的團隊 決定在老鼠執行任務的過程中
增加一些不是空間上的變因來當作提示
測試看看老鼠是否會拿這些非空間因素來當作數算依據。
利根川進 教授的團隊 設計了新實驗，讓老鼠每圈操場的前半部
讓老鼠先跑完12秒鐘的跑步機才能繼續上路。
痾，不知道老鼠會不會覺得心很累。
過去有研究說，老鼠的海馬迴種一種細胞會在老鼠跑跑步機的時候被活化，
恩～我們姑且稱之為 跑步機細胞 好了ＸＤ
果然，在前12秒的跑步機上面，利根川進 教授的團隊 發現到跑步機細胞訊號。
他們進一步觀察這些跑步機細胞
發現其中大概有20趴的細胞有ESR細胞的特性。
接著他們在每圈都給老鼠糖果
讓老鼠漸漸失去一定要四圈去領糖果的概念。
他們發現，之前那些跑步機細胞中的ESR細胞只剩下五趴還有ESR細胞的特性
代表說給糖果之前那些細胞真的是在為了糖果算圈數。
意味著順序感知不需要依賴空間上的理解
任何可以重複追蹤的線索都可拿來數算
當作ESR細胞活化的依據。
同時，我們也發現當老鼠失去數算圈數的動機後ESR細胞很快就失去功能了。
於是 利根川進 教授的團隊 又問
如果今天是忽然感變遊戲規則而不破壞動機呢？
哎～實驗做到這邊，別說老鼠了，我說著心都累了～～～
總之，為了回答這個問題
利根川進 教授的團隊 讓老鼠學會在跑完四圈操場後有糖果的隔天
把規則改成跑完五圈操場才有糖果。
他們發現，如果今天把圈數從四圈忽然改成五圈
原本負責第一圈的ESR細胞還是正常反應
但是 大部分 三圈跟第四圈的ESR細胞竟然 一次往後遞延一個順位。
原本負責第三圈ESR細胞變成負責第四圈
而原本的負責四圈ESR細胞則反而在第五圈的時後被激活。
這代表說，這些ESR細胞其實並沒有我們想像中那麼穩定
尤其是負責的圈數越是後面這些細胞就越容易受到環境因素改變自己的慣性。
這也可以解釋說為什麼
我們常常跑操場跑道後來會有點搞不清楚自己跑到了第幾圈。
實驗到這邊就告一個段落拉。不過話又說回來，雖然ESR細胞是個有趣的新發現。
不過整體的運作方式讓人覺得摸不著頭緒，所以後續還是有許多研究要做拉。
譬如，這些ESR細胞是怎數圈數的這有的沒有問題～
反正就是進入 新世界啦
就看這位 大神 有沒有後續的動作 去找大秘寶咯～
到這邊就差不多結束了，讓我們來總結一下吧。
總之 利根川進 教授的團隊 的團隊發現了ESR細胞
這些細胞 會跟 中內嗅皮質區 合作，幫忙數算事件的發生次序跟次數。
數算的方法其實很多樣
只要是可以追蹤可重複的線索這些細胞都可以拿來當作數算的標準。
然後～越是負責數算越靠後的次序，則越容易受到外在因素影響
所以下次如果又忘記跑到了第幾圈，不妨想想事不是有什麼東西讓你分心了呢？呵呵～
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